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d'Olivier CHABRE (Grenoble)

Le traitement substitutif actuel de la carence en cortisol de l'insuffisance surrénale est loin d'être idéal. Le choix de la molécule ne pose pas de problèmes : la plupart des patients sont traités par de l'hydrocortisone, qui n'est qu'un autre nom du cortisol, même si 25 % reçoivent d'autres agonistes du récepteur glucocorticoïde (1).

Une des difficultés réside dans la cinétique de sécrétion physiologique du cortisol, le fameux "cycle nycthéméral", au cours duquel la sécrétion de cortisol est quasiment nulle vers minuit, démarre en deuxième partie de nuit pour réaliser un pic de sécrétion le matin au lever, puis décroît dans la journée, avec une discrète inflexion aux repas, pour redevenir très basse au coucher (2). Ce cycle est impossible à reproduire avec la forme galénique actuelle de l'hydrocortIsone (comprimé de 10 mg avec une demi-vie courte), ce qui pose 2 problèmes.

Le premier problème est que, pour assurer une bonne "couverture" en cortisol dans la journée, il faut idéalement 3 doses d'hydrocortisone, en quantité décroissante selon un schéma 1 ; 1/2 ; 1/4, doses prises avant les repas et adaptées au poids : par exemple, pour un patient de 75 à 84 kg, on donnera 10 mg le matin, 5 mg le midi et 2,5 mg le soir (2). Ce schéma n'est pas facile à respecter par le patient, qui doit couper des comprimés en 4 et ne pas oublier la prise à midi.

Le deuxième problème est que le matin, au lever, le taux de cortisol est très bas, alors qu'il devrait au contraire être le plus élevé. Cela est sans doute un des facteurs qui contribuent à la mauvaise qualité de vie des patients insuffisants surrénaliens (3).

Bien évidemment, on ne peut pas résoudre ce problème de cortisol très bas le matin par une plus forte prise d'hy-drocortisone (ou d'un autre glucocorticoïde) le soir au coucher, car on soumettrait alors nécessairement le patient à une forte exposition au cortisol la nuit, ce qui est responsable d'effets métaboliques délétères.

Actuellement, la seule façon de reproduire le cycle nycthéméral de cortisol consiste à mettre en place une pompe sous-cutanée à débit variable, comme pour l'insuline dans le diabète de type 1, ce qui est possible, mais trop lourd.

Pour essayer d'améliorer le traitement substitutif oral par hydrocortisone, 2 approches sont développées actuellement, qui concernent toutes 2 la galénique.

La première approche, développée par Richard J Ross, vise à trouver une galénique de l'hydrocortisone permettant une libération différée. Le patient la prendrait le soir au coucher, et elle commencerait à se libérer au milieu de la nuit pour donner un taux maximal au lever.

Cette approche séduisante, qui a conduit au développe-ment de comprimés contenant de l'hydrocortisone au centre et un composé inerte en périphérie, a déjà été ex-périmentée dans le traitement substitutif de l'insuffisance surrénale (4) et de l'hyperplasie congénitale des surrénales (5), et elle donne des résultats prometteurs.

Elle se heurte cependant à des problèmes d'industrialisation, la forme galénique actuellement étudiée étant des mi-croparticules qui semblent prometteuses (RJ Ross, communication orale, Journées de l'hyperplasie congénitale des surrénales, Paris, 5 avril 2013).

La deuxième approche, qui, elle, a franchi le cap de la production industrielle et devrait prochainement être dispo-nible, a consisté à développer un comprimé à libération double, que nous appellerons CLD : la partie externe du comprimé est à libération rapide et la partie centrale à libé-ration plus lente.

Avec ce type de comprimé, le patient se réveille avec un taux de cortisol aussi bas qu'avec un traitement classique, mais il prend dès le lever le CLD qui vise 2 objectifs : une ascension rapide des taux de cortisol le matin et des taux soutenus plus longtemps pendant le reste de la journée.

Une étude suédoise utilisant ce type de comprimé a été publiée l'année dernière dans le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (6). Dans cette étude prospective randomisée ouverte avec cross over portant sur 64 patients insuffisants surrénaliens primaires (53 non diabétiques et 11 diabétiques), Le CLD en 1 prise matinale a été comparé, à quantité journalière d'hydrocortisone égale, aux 3 prises quotidiennes de comprimés d'hydrocortisone classiques, pendant 2 périodes de 12 semaines. Les objectifs étaient de comparer les profils pharmacocinétiques du cortisol plasmatique et l'évolution de paramètres pouvant être perturbés par une trop forte exposition au cortisol, notamment le poids, la tension artérielle, l'hémoglobine glyquée.

Il est important de noter que dans cette étude, lorsqu'ils étaient dans le bras "3 prises d'hydrocortisone classique", les patients recevaient une dose journalière totale d'hydrocortisone relativement élevée. Il s'agissait en fait de leur dose habituelle avant l'étude mais celle-ci était curieusement bien au-dessus de la dose proposée par P.M. Mah et al.(2). En effet, le poids moyen de ces 64 patients insuffisants surrénaliens étant de 79,6 kg, ils auraient théoriquement dû recevoir une posologie journalière de 17,5 mg d'après le schéma de référence (2) alors qu'ils recevaient 30 mg/j.

Résultats sur le plan pharmacocinétique

L'aire sous la courbe de cortisolémie sur 24 heures obtenue par le schéma "1 prise CLD" ne représente que 77 % de celle du schéma de référence "3 prises hydrocortisone" à la même posologie journalière. Cela veut dire que, en termes d'exposition au cortisol, 10 mg de CLD sont équivalents à 7,7 mg d'hydrocortisone classique (en 3 prises). Une autre façon de présenter ce résultat est de dire qu'il faudrait augmenter la posologie en hydrocortisone de 30 % du CLD pour obtenir une exposition au cortisol équivalente à celle donnée par les 3 comprimés d'hydrocortisone classique : ainsi, pour obtenir une exposition équivalente à 10 mg d'hydrocortisone (en 3 prises) par un CLD, il faudrait un CLD dosé à 13 mg (10 : 7,7 ×10) d'hydrocortisone.

• Le taux maximal du cortisol obtenu par "1 prise CLD" est un peu inférieur (691 nmol/l versus 803) et son délai de survenue est un peu plus tardif (67 minutes versus 50). En revanche, l'aire sous la courbe des 4 premières heures après la prise est un peu supérieure (de 6,5 %). Cela montre que, malgré un pic un peu inférieur et un peu plus tardif, le CLD est capable d'assurer une imprégnation en cortisol un peu plus importante que l'hydrocortisone classique pendant les 4 premières heures.

• Les aires sous la courbe des intervalles 4 à 10 heures après la prise, et 10 à 24 heures après la prise, sont en revanche inférieures de 28 et de 56 % dans le groupe "1 prise CLD" par rapport au schéma "3 prises d'hydrocortisone" pris en référence.

Résultats sur le plan métabolique

Les périodes de traitement "1 prise CLD" montrent une évolution (valeurs sous CLD − valeurs sous hydrocortisone 3 prises) significative du poids (− 0,7 kg), des tensions systolique (− 5,5 mmHg) et diastolique (− 2,3 mmHg), et de l'HbA1c (− 0,1, et, chez les 11 patients diabétiques, − 0,6). Ces évolutions vont donc toutes dans le sens d'une évolution favorable de ces paramètres sous CLD.

Au total, dans cette étude où il est comparé à un schéma d'hydrocortisone en 3 prises à posologie équivalente, le CLD en 1 seule prise montre une biodisponibilité globale inférieure de 23 %, probablement liée à une moindre absorption diges-tive, avec des taux de cortisol plasmatique un peu supérieurs dans les 4 premières heures, qui deviennent plus bas ensuite. De plus, le CLD est associé à une évolution favorable de paramètres métaboliques cardiovasculaires.

Il est bon de souligner plusieurs points

Cette étude ne permet pas de savoir si l'effet métabolique favorable du CLD est lié à son profil pharmacocinétique diffé-rent ou à sa biodisponibilité inférieure, d'autant plus que le traitement comparatif est donné à une posologie élevée. Pour déterminer la part revenant à la pharmacocinétique, il faudrait faire une nouvelle étude dans laquelle les 2 bras auraient une exposition globale identique au cortisol, ce qui demanderait de donner des doses de CLD 30 % plus élevées que la dose d'hydrocortisone classique en 3 prises, ou de garder la même dose de CLD mais de baisser alors la dose d'hydrocortisone classique de 23 %.

• Le traitement de référence de l'étude n'est pas si facile à appliquer par les patients, en raison des 3 prises et de la néces-sité de couper les comprimés en 2 ou même en 4 : dans la vie réelle (expérience personnelle non publiée), il semble que beaucoup de patients ne prennent que 2 prises (voire 1 seule le matin !), ce qui limite peut-être la valeur des différences de pharmacocinétique rapportées dans cette étude.

• Enfin, nous n'avons pas évoqué la question de l'adaptation indispensable du traitement pendant les périodes de stress, afin de prévenir l'insuffisance surrénale aiguë (voir l'excellent article de Laurence Guignat dans cette Lettre).Dans l'étude de G. Johannson et al. (6), les patients avaient comme consignes, pendant les situations de stress, de doubler les doses dans le schéma 3 prises et de prendre une deuxième dose de CLD 8 heures après la première dans l'autre bras. Il y a eu 6 hospitalisations pour causes infectieuses au cours de l'étude dans le bras CLD, dont 2 avec un diagnostic d'insuffisance surrénale aiguë retenue et 2 hospitalisations dans le groupe témoin pour gastroentérite, mais sans que le diagnostic d'insuffisance surrénale aiguë ait été retenu. Ces différences ne sont sans doute pas significatives, d'autant plus que l'étude était ouverte et que les décisions d'hospitalisation ont pu être biaisées par ce fait, mais elles rappellent qu'il est im-portant de rester vigilant sur le risque d'insuffisance surrénale aiguë après tout changement thérapeutique chez un patient insuffisant surrénalien. La mortalité des patients insuffisants surrénaliens est 2 fois plus élevée que la mortalité attendue et une partie de cette surmortalité est liée à des insuffisances surrénales aiguës mal gérées.

Malgré ces interrogations, il faut souligner que la prise unique qu'offre le CLD représente un avantage important pour les patients, en raison précisément de leur difficulté à prendre l'hydrocortisone en 3 ou même en 2 prises. Dans l'étude de G. Johannsson et al., 85 % des patients ont exprimé une préfé-rence grande ou très grande pour le CLD et 92 % des patients ont choisi de continuer dans l'étude d'extension (6).

Au final, il faut saluer une nouveauté dans le traitement de l'insuffisance surrénale, et de nouvelles études viendront sans doute préciser l'intérêt des nouvelles formes galéniques de l'hydrocortisone, existantes et à venir.

Références bibliographiques
1. Forss M, Batcheller G, Skrtic S, Johannsson G. Current practice of glucocorticoid replacement therapy and patient-perceived health outcomes in adrenal insufficiency - a worldwide patient survey. BMC Endocr Disord 2012;12:8. doi: 10.1186/1472-6823-12-8.
2. Mah PM, Jenkins RC, Rostami-Hodjegan A et al. Weight-related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(3):367-75.
3. Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M et al. Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(10):3912-22.
4. Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A et al. Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(5):1548-54.
5. Verma S, Vanryzin C, Sinaii N et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of delayed- and extended-release hydrocortisone (Chronocort) vs. conventional hydrocortisone (Cortef) in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:441-7.
6. Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(2):473-81.