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NEM 2B ou syndrome de Gorlin (mutations du gène RET)

scan nem 2B 001

Schéma transmis par le Dr Gérard Chabrier - Hôpital Hautepierre 67098 Strasbourg

 

ORPHANET

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est un cancer rare qui se développe aux dépens des cellules C parafolliculaires thyroïdiennes responsables de la sécrétion de calcitonine. Le CMT représente 5-10% des cancers de la thyroïde. Son incidence en pathologie nodulaire thyroïdienne se situe aux alentours de 1-2 %.

Sa prévalence dans la population générale est estimée à 1/14 300. Le CMT peut se révéler par un nodule thyroïdien avec euthyroïdie ou un goitre multinodulaire, associé le plus souvent à des adénopathies satellites. Il se présente sous deux formes : sporadique majoritaire et familiale dans près de 30 % des cas : il s'intègre alors dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2, affection héréditaire monogénique rattachée à des mutations germinales du gène RET, marqueur génétique du CMT.

Le CMT possède une spécificité biologique par la sécrétion de la calcitonine (CT), qui est le marqueur biologique tumoral de diagnostic et de suivi. Le diagnostic précoce, voire infraclinique, peut être ainsi fait par le dosage systématique de la CT en pathologie nodulaire thyroïdienne, qui permet une chirurgie adaptée à un stade anatomoclinique précoce, seuls garants d'une guérison. L'analyse systématique du gène RET devant tout CMT permet de faire le diagnostic d'une forme familiale et de permettre le diagnostic présymptomatique et la prise en charge spécifique et précoce des apparentés génétiquement à risque.

Le traitement du CMT repose sur une résection chirurgicale complète : thyroïdectomie totale associée à une dissection ganglionnaire centrale et latérocervicale. Pour les CMT localement avancés ou métastatiques, une chirurgie cervicale complète est requise, et devrait être associée à d'autres traitements systémiques tels que la radioimmunothérapie. La chimiothérapie n'est pas très efficace pour le traitement des CMT. La prise en charge du CMT évolué et/ou métastatique devrait, dans un avenir proche, pouvoir bénéficierde thérapies basées sur l'utilisation de peptides et de nouveaux analogues radiomarqués, ainsi que de nouvelles molécules ciblées sur les voies de signalisation de l'oncogène RET, notamment les inhibiteurs tyrosine kinases.

Le pronostic du CMT est essentiellement lié au stade anatomoclinique et à la qualité de l'exérèse chirurgicale initiale. Les taux de survie à dix ans atteignent 80 % pour les patients non biologiquement guéris par la chirurgie et 95 % pour ceux qui le sont en postopératoire.

Editeurs experts : Pr Bernard CONTE-DEVOLX - Pr Patricia NICCOLI

 

COMMENT DIAGNOSTIQUER TÔT LA NEOPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 2B (NEM 2B) ?

Sandrine Laboureau-Soares et Vincent Rohmer, service d'endocrinologie, CHU Angers

La NEM 2B ou syndrome de Gorlin est une maladie rare, héréditaire autosomique dominante, secondaire à une mutation du proto oncogène RET. Dans 95 % des cas, la mutation intéresse l'exon 16 (mutation M918T)...Dans 90 % des cas, la mutation survient de novo : le diagnostic est donc rarement le fait d'une enquête familiale, mais de l'association de signes cliniques et/ou de pathologies évocatrices.

Certains éléments peuvent conduire au diagnostic précocement. La grossesse et l'accouchement se passent normalement.

Dès le plus jeune âge, les enfants n'ont souvent pas de larmes, les yeux sont secs et les conjonctivites fréquentes. Ils présentent une constipation, une difficulté à la succion, des troubles de la croissance, des flatulences, des anomalies des pieds, une hyperlaxité articulaire, des neuromes buccaux. Les yeux secs et la constipation sont retrouvés dans 50 % des cas chez ces nourrissons, dans une étude rétrospective et doivent donc alerter le médecin.

Les autres signes cliniques (neuromes muqueux, lèvres épaisses) apparaissent plus tard (à partir de 3-6 ans). Certains patients ne présentent qu'une diarrhée, mais décrivent un épisode de constipation dans l'enfance. La symptomatologie digestive est due aux neuromes intestinaux. La ganglioneuromatose digestive se traduit par une constipation sur mégacôlon et une diarrhée intermittente, constituant un pseudo-syndrome d'Hirschsprung. Il peut survenir des douleurs abdominales, des obstructions, un iléus, une appendicite pouvant conduire à des interventions chirurgicales.

Le faciès caractéristiques des NEM 2B apparaît plus tardivement : lèvres épaisses, visage allongé, silhouette longiligne (« marfanoïde ») et hyperlaxité ligamentaire, neuromes muqueux intéressants les conjonctives, la langue, les lèvres, la cavité buccale, épaississement des nerfs cornéens (lampe à fente), anomalies squelettiques (cyphoscoliose, pied-bot, pied creux, laxité des articulations).

À ces signes s'associent carcinome médullaire thyroïdien... et phéochromocytome...

 

LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE CHEZ LEZ SUJETS PORTEURS D'UNE MUTATION DU GENE  RET

Document de l'Institut Gustave Roussy

Les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT) sont héréditaires dans environ 25% des cas.
Tout patient porteur d'un CMT doit ainsi se prêter à une analyse génétique à la recherche d'une mutation germinale du gène RET, pour déterminer le caractère héréditaire et transmissible ou non de la maladie.
Les CMT héréditaires se caractérisent par la présence d'une mutation germinale du gène RET, mutation qui atteint toutes les cellules de l'organisme et qui peut se transmettre aux enfants. Les membres de la famille (descendants et ascendants) des patients porteurs d'une mutation germinale du gène RET doivent également se prêter à une analyse génétique afin de déterminer leur risque de développer un CMT. Les CMT dits « sporadiques » (environ 75% des cas) ne s'accompagnent pas de mutation germinale du gène RET et ne sont donc pas transmissibles.
Les CMT héréditaires sont de 3 types : ceux associés à la Néoplasie endocrinienne multiple (NEM) de type 2A, ceux associés à la NEM de type 2B et ceux qui ne sont pas associés à d'autres anomalies. 

Une mutation du codon 918 est associée aux NEM-2B
Il existe une relation entre l'âge de début et l'agressivité du cancer médullaire et le type de mutation du gène RET.  Pour les patients atteints de NEM-2Bla thyroïdectomie prophylactique est recommandée dans les premiers mois après la naissance.